Zwierzęta laboratoryjne: Walka z niealkoholowym, stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH) za pomocą nowego modelu zwierzęcego
Światowa epidemia otyłości to poważny problem ludzkości, tym bardziej, że wywołuje dodatkowo szereg innych chorób współistniejących. Jedną z nich jest niealkoholowa, stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD, z ang. nonalcoholic fatty liver disease). Jest to zaburzenie, które charakteryzuje się nadmierną akumulacją lipidów w hepatocytach przy jednoczesnym braku znacznego spożycia alkoholu. W konsekwencji wywołuje to stłuszczenie, które mimo, że obecnie kwalifikowane jest do zaburzeń stosunkowo łagodnych, to prowadzi do szerokiego spektrum przewlekłych chorób wątroby, w tym niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), marskości czy raka wątrobowokomórkowego. NASH jest cięższą postacią NAFLD charakteryzującą się stanem zapalnym, powstawaniem zwyrodnień, degeneracji balonowej hepatocytów czy zwłóknień tkanki. W niedawnym raporcie GlobalData dotyczącym NASH, epidemiolodzy przewidzieli roczną stopę wzrostu tego zjawiska na poziomie 0,61% w ciągu następnych kilku lat, a wzrost nowych przypadków zachorowalności na NASH od ponad 4 milionow do 65,2 miliona.
Szybki wzrost zachorowalności na NAFLD zaowocował wieloma badaniami nad mechanizmami patogenetycznymi odpowiedzialnymi za progresję choroby oraz poszukiwaniem nowych metod leczenia. Obecnie nie ma jeszcze zatwierdzonych terapii NASH, ale zostało opracowywanych juz ponad 400 kandydatów na leki ukierunkowanych na różnorodne stadia tej choroby, a 591 badań klinicznych znajduje się na różnych etapach zakończenia.
Próbując odtworzyć objawy NASH w modelach zwierzęcych, pojawiło się kilka podejść, ktore obejmowaly m.in.: zastosowanie toksyn chemicznych (np. tioacetamid czy czterochlorek węgla), podawanie diety lipotropowej z niedoborem metioniny i/lub choliny lub diety bogatej w cukier rafinowany i tłuszcz (lub ich pewne kombinacje), a także wykorzystywanie zwierząt zmienionych genetycznie (np. myszy ob/ob, czyli myszy z otyłością). Wszystkie te metody mogą być pomocne w odpowiedzi na konkretne pytania dotyczące mechanizmów zaangażowanych ścieżek sygnalizacyjnych.
Jednak z drugiej strony, każdy z wyżej wymienionych modeli posiada pewne swoje wady. Powstało wtedy pytanie: które podejście lub metoda jest najlepsza? Jest to bardzo trudne pytanie, a jeszcze trudniejsza jest odpowiedż, bowiem idealny model powinien odwzorowywać zmiany histopatologiczne obserwowane w chorobie człowieka w tym samym kontekście metabolicznym. Typowy pacjent z chorobą NASH jest otyły, występuje u niego hiperinsulinemia/insulinooporność, cukrzyca, dyslipidemia (zwykle wysokie trójglicerydy i niski HDL), a także często boryka się z nadciśnieniem. Problem polega na tym, że chociaż u kilku pacjentów została zidentyfikowana mutacja pojedynczego genu, to jednak pełen obraz objawów NASH wynika zwykle z połączenia czynników środowiskowych z poligenową predyspozycją do rozwoju choroby. Dlatego też odwzorowanie tego fenotypu w modelu zwierzęcym, które prowadzi do zmian histopatologicznych zgodnych z NASH, było nieuchwytne.
Połączenie dwóch modeli
Problem ten może zostać rozwiązany za pomocą wprowadzenia do badań szczura Zucker Diabetic Sprague Dawley (ZDSD). Model ten został wygenerowany przez skrzyżowanie popularnego szczura z otyłością “Zucker Diabetic Fatty” (ZDF) ze szczurami Crl:CD. Kolonie te otrzymano poprzez chów wsobny wybranych otyłych zwierząt przez ponad 27 pokoleń. ZDSD objawia się otyłością poligenową i fenotypem metabolicznym, który można modulować dietą w obecności funkcjonalnego szlaku leptyny. Fenotyp ten jest doskonałym modelem zespołu metabolicznego, który pełni istotny czynnik ryzyka rozwoju NASH. Fenotyp rozwija się naturalnie, gdy zwierzęta są karmione standardową karmą laboratoryjną. Szczury, które są otyłe w młodym wieku wykazują postępującą hiperglikemię, insulinooporność i hiperlipidemię. Co więcej, rozwój cukrzycy można kontrolować i przyspieszać stosując dietę wysokotłuszczową.
Otrzymanie modelu, który tak wiernie odwzorowuje ludzki zespół metaboliczny w ZDSD nasuwa pytanie: czy można dokonać takich manipulacji w tym szczepie, aby rozwinąć w pełni rozwinięty NASH? Większość mysich modeli NASH obejmuje długoterminowe badania żywieniowe trwające od 18 do 26 tygodni lub dłużej. Natomiast szczury Sprague-Dawley karmione dietą wysokotłuszczową z niedoborem choliny są w stanie rozwinąć objawy NASH w krótszym czasie, tj. w ok. 12 tygodni.
I tutaj pojawia się kolejna spekulacja: czy podawanie tej samej diety szczurom ZDSD w stanie dysfunkcji metabolicznej będzie w stanie rozwinąć chorobę jeszcze wcześniej lub z ostrzejszymi objawami NASH? Zobrazowanie zmian histopatologicznych NASH w kontekście zespołu metabolicznego o pochodzeniu poligenowym może znacznie przyspieszyć zrozumienie pełnej patogenezy chorób NAFLD i NASH.
Miejmy nadzieję, że przyniesie to również skuteczne terapie milionom pacjentów cierpiących na te wyniszczające choroby. Wprowadzenie skutecznego leczenia ma pierwszorzędne znaczenie dla dużej liczby pacjentów z tej grupy chorób. Ze względu na fakt, że badania kliniczne dotyczące testów skuteczności i bezpieczeństwa są bardzo długie i żmudne, to przemysł farmaceutyczny musi polegać na najprostszych i sprawdzonych modelach zwierzęcych w badaniach przedklinicznych, aby móc wybrać najlepszych kandydatów na środki terapeutyczne. Do tej pory żaden model zwierzęcy nie był w stanie wiernie odwzorować histopatologii NASH ze wszystkimi objawami metabolicznymi występującymi u ludzi. Pojawienie się szczura ZDSD może pomóc wypełnić tę lukę.
Artykuł dostępny dzięki Charles River. Oryginalny tekst dostępny tutaj.
