PL
Twoje zapytanie 0

Zwierzęta laboratoryjne - Określenie „humanizowanie”

Dwa modele myszy pomagające w opracowywaniu immunoterapii nowotworowej.

Oficjalne liczby mówią o tym, że obecnie wygrywamy walkę z nowotworami: współczynniki śmiertelności (skorygowane względem procesów starzenia się) spadły o 17% od 1990 do 2016 roku i nadal spadają. Niektórzy twierdzą, że częstość występowania raka spada z powodu jego wcześniejszego wykrycia, a inni że z powodu ulepszonego leczenia.1 Pewne jest to, że w ostatnich dziesięcioleciach nastąpił znaczący wzrost prób w zakresie immunoterapii, które znacząco przyczyniły się do poprawy wskaźników przeżywalności dla kilku typów nowotworów. Na przykład pacjenci cierpiący na niektóre nowotwory lite oraz nowotwory układu krwiotwórczego, których następstwa były niegdyś nieodmiennie śmiertelne, mogą obecnie być leczeni za pomocą tzw. immunoterapeutyków (np. ipilimumab czy niwolumab), a także terapią CAR opartą na aktywności limfocytów T, dzięki czemu mogą doświadczać trwałych remisji.2,3

Te istotne postępy wynikają głównie z wygenerowania specjalistycznych modeli przedklinicznych, które jeszcze lepiej przekładają stan chorobowy na sytuację widoczną u ludzi, a tym samym pomagają naukowcom ulepszyć projekty dotyczące badań klinicznych w dziedzinie immunoterapii nowotworów. Wśród tych modeli są również myszy z ludzkim układem odpornościowym (HIS) oraz humanizowane myszy z immunologicznym punktem kontrolnym (ICP). 4-6

Model myszy HIS i ICP d.png

Chociaż oba modele są zhumanizowane, to każdy jest zaprojektowany w inny sposób. Model HIS to myszy z obniżoną odpornością, które zostały zrekonstruowane o ludzkie komponenty komórkowe i molekularne w celu rozwinięcia ludzkiego układu odpornościowego. Po wszczepieniu myszom nowotworowych komórek pochodzenia ludzkiego, modele te stanowią nieocenione narzędzia do wielu badań oraz przewidywania odpowiedzi immunologicznej in vivo wywołanej terapią.6-8

Z kolei zhumanizowane modele ICP są genetycznie modyfikowane w określonych loci z wykorzystaniem myszy knockoutowych, co powoduje zastąpienie mysiego białka na ludzki odpowiednik. W modelu tym zostaje zachowana interakcja cel-ligand, a także molekularna i komórkowa komunikacja pomiędzy komórkami zrębu, a komórkami nowotworowymi. Z tego powodu, zwłaszcza po wstrzyknięciu zhumanizowanych komórek nowotworowych ICP pochodzących z tego samego tła genetycznego (tj. modeli syngenicznych), zhumanizowane myszy ICP zapewniają ważny wgląd w proces powstawania przerzutów, a także stanowią istotny obraz skuteczności monoterapii i terapii skojarzonych, które są ukierunkowane na ludzkie ICP.9

Zatem myszy HIS oraz ICP są modelami komplementarnymi, ponieważ używane razem pozwalają nie tylko ocenić skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii, ale także określić odpowiedź immunologiczną wywołaną przez leczenie.

Alessia Armezzani

Scientific Communication Manager at genOway

 

Skorzystaj z poniższych linków, aby dowiedzieć się więcej:

Przedkliniczne  modele w immunoonkologii

Model odtworzonych myszy z ludzkim systemem immunologicznym (HIS)

Modele myszy z humanizowanym punktem kontrolnym systemu immunologicznego 

Syngeniczne modele myszy

Literatura:

  1. M, ax Roser  Ritchie H. Cancer Survival Rates. Accessed September 24, 2020. https://ourworldindata.org/cancer
  2. Barbari C, Fontaine T, Parajuli P, et al. Immunotherapies and Combination Strategies for Immuno-Oncology. IJMS. 2020;21(14):5009. doi:10.3390/ijms21145009
  3. Holstein SA, Lunning MA. CAR T-Cell Therapy in Hematologic Malignancies: A Voyage in Progress. Clin Pharmacol 2020;107(1):112-122. doi:10.1002/cpt.1674
  4. Bedognetti D, Ceccarelli M, Galluzzi L, et Toward a comprehensive view of cancer immune responsiveness: a synopsis from the SITC workshop. J Immunother Cancer. 2019;7(1):131. doi:10.1186/s40425-019-0602-4
  5. Yip H, Haupt C, Maresh G, Zhang X, Li L. Humanized mice for immune checkpoint blockade in human solid tumors. Am J Clin Exp Urol. 2019;7(5):313-320.
  6. Simpson JA, Brown ME. Making HIS mice more human-like. J Leukoc Biol. 2020;107(1):9-10. doi:10.1002/ JLB.5CE1019-262R
  7. Lopez-Lastra S, Masse-Ranson G, Fiquet O, et A functional DC cross talk promotes human ILC homeostasis in humanized mice. Blood Advances. 2017;1(10):601-614. doi:10.1182/bloodadvances.2017004358
  8. Legrand N, Huntington ND, Nagasawa M, et al. Functional CD47/signal regulatory protein alpha (SIRPα) interaction is required for optimal human T- and natural killer- (NK) cell homeostasis in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(32):13224-13229. doi:10.1073/pnas.1101398108
  9. Plava J, Cihova M, Burikova M, Matuskova M, Kucerova L, Miklikova S. Recent advances in understanding tumor stroma-mediated chemoresistance in breast Mol Cancer. 2019;18(1):67. doi:10.1186/s12943-019- 0960-z
Powrót do Bazy Wiedzy